肠系膜在克罗恩病发病中的作用及临床意义

  引用本文: 马田田,高金波. 肠系膜在克罗恩病发病中的作用及临床意义[J]. 中华炎性肠病杂志,2023,07(03):0-00128

  【摘要】克罗恩病(CD)是胃肠道的慢性非特异性炎性疾病,可累及整个消化道。肠系膜是由壁、脏腹膜相互延续移行而形成的将器官系连固定于腹、盆壁的双层腹膜结构,内含有出入该器官的血管、神经、淋巴管和淋巴结等。肠系膜在对肠管提供物理支撑之外,也为维持肠周免疫环境的稳态提供结构基础,在CD中,肠系膜异常与疾病紧密关联。本文就肠系膜在CD中的作用及临床意义进行综述。

  克罗恩病(Crohn′s disease,CD)是胃肠道的慢性非特异性炎性疾病,可影响口腔到肛门的胃肠道任何部位[ 1 ]。CD病因仍不明确,现在一般认为是易感基因、外因和宿主免疫反应相互作用的结果。肠系膜增生肥厚是CD肠道病变的重要形态学特征之一[ 2 ]。肠系膜是由壁、脏腹膜相互延续移行而形成的将器官系连固定于腹、盆壁的双层腹膜结构,内含有出入该器官的血管、神经、淋巴管和淋巴结等。肠系膜在对肠管提供物理支撑之外,也为维持肠周免疫环境的稳态提供结构基础。在CD中,肠系膜异常与疾病紧密关联,研究肠系膜在其发病过程中的意义或能给CD的治疗提供新方向。本文将论述肠系膜在CD中的作用及临床意义。

  1.肠系膜脂肪组织在CD中的作用:肠系膜脂肪组织作为肠系膜的重要组成部分,不但可以作为能量储存器官参与代谢调节,还可当作内分泌器官产生多种细胞因子、趋化因子和脂肪因子,参与调节免疫功能。在CD中,脂肪由肠系膜根部延伸,并向肠壁表面爬行扩张,被称为爬行脂肪。爬行脂肪在脂质的存储、生成和分解中功能紊乱,可产生大量的脂质,在不提供能量的同时,干扰肠系膜脂肪组织中的免疫微环境,破坏肠系膜的代谢稳态[ 3 ]。CD中爬行脂肪与CD透壁性病变、肠道纤维化、肠道狭窄等有关。相较于正常肠系膜中的脂肪组织,爬行脂肪中的脂肪细胞体积小、数量多(正常脂肪细胞的四倍)。脂肪细胞形态的改变,其基因表达也随着改变,表现为促炎基因表达上调。爬行脂肪作为内分泌器官,可分泌细胞因子、趋化因子和脂肪因子,如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、TNF-1β、白细胞介素(interleukin,IL)-6,趋化因子配体-2、单核细胞趋化蛋白-1、补体-1q、补体-3a、模式识别受体、脂联素、瘦素、抵抗素、内脂素等[ 4 ]。这些高表达细胞因子、趋化因子和脂肪因子通过对炎症信号通路、神经肽和功能性的细胞因子的反应直接或间接发挥促炎作用。研究之后发现肠道菌群移位与爬行脂肪有关,正常人体肠道中存在少数的菌群移位,但是CD中此现状更为普遍。菌群移位干扰肠道正常微生物,使脂肪细胞和前脂肪细胞增殖,导致肠系膜脂肪肥大。

  2.肠系膜淋巴组织在CD中的作用:CD患者肠道可以观察到明显的肠系膜淋巴管炎,表现为淋巴管密度的增加、淋巴管的水肿扩张以及淋巴管堵塞。造成肠系膜淋巴管炎的原因见下:(1)细菌、病毒、衣原体等对淋巴管内皮的损伤;(2)食物抗原、脂质的影响。肠系膜淋巴管炎被认为是导致CD的原因之一,而淋巴管的堵塞发挥及其重要的作用。淋巴管周炎、淋巴滤泡炎、内皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、肉芽肿病变等与淋巴管阻塞紧密关联。肉芽肿是造成淋巴管堵塞的重要原因,肉芽肿是由上皮样细胞紧密聚集形成,无中央坏死,大小一般小于400 μm,并且可形成肉芽肿性淋巴管炎[ 5 ]。肉芽肿性淋巴管炎在肠道黏膜中形态包括(1)典型的梗阻性肉芽肿性淋巴管炎,淋巴管内充满散在或致密的巨噬细胞;(2)肉芽肿性淋巴管炎无明显阻塞,巨噬细胞或上皮样细胞并未完全阻塞淋巴管,这可能与其扩张的淋巴管内的巨噬细胞和上皮样细胞的数量不同有关。一方面,肠系膜淋巴管炎性改变使得其功能障碍,从而在炎症的诱导和维持中起到及其重要的作用,淋巴管将活化的炎性细胞引向肠系膜组织,将渗出在间质的液体引入全身循环,从而参与到肠道局部炎症和全身炎症中。另一方面,肠系膜淋巴管炎导致其结构异常,相关抗原、脂质以及炎性细胞侵入肠系膜脂肪组织,致肠系膜脂肪组织增生肥厚,肥厚的脂肪组织产生TNF-α和白细胞介素(interleukin,IL)-1β,反过来又损伤淋巴管。

  3.肠系膜血管在CD中的作用:CD肠系膜中可以观察到异常的血管改变,但其机制尚不清楚。CD血管损伤的病理学特征包括血管损伤、局灶性动脉炎、纤维蛋白沉积、动脉闭塞和肉芽肿性血管炎[ 6 ]。CD肠系膜改变中还可以观察到微血管生成异常、微血管生成密度增加、微血管功能障碍,其中微血管功能与疾病活动性及CD复发相关[ 7 ]。肠系膜血管充血与淋巴结肿大和内镜下黏膜溃疡相关。肠系膜血流与CD复发有关,肠系膜上动脉血流对于CD疾病活动的监测具有一定的价值。在一项超声评估CD的研究中指出,CD患者肠系膜上动脉的血流速度高于对照组,活动性CD患者肠系膜上动脉的阻力指数低于对照组[ 8 ]。

  CD肠系膜血管生成是炎症产生的关键。肠系膜异常的血管生成与内皮细胞的激活和增殖、毛细血管和微静脉重构有关。肠系膜血管的异常生成使各种细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶促进炎症。CD肠系膜炎症组织中可检测到低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF),HIF通过诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)刺激血管生成,VEGF-A在CD患者的组织和血清中明显升高[ 9 ]。Algaba等[ 10 ]发现,在抗TNF-α治疗后,VEGF-A的循环水平明显降低。内皮细胞黏附分子也在血管生成中发挥及其重要的作用,通过招募炎性细胞到病变肠管。被激活的血管内皮细胞表达多种细胞黏附分子,这些分子调节白细胞从血管内间隙向间质间隙的迁移,在黏膜免疫稳态中起到至关重要的调节作用[ 11 ]。内皮细胞黏附分子异常上调和白细胞黏附增加导致凝血功能异常,CD患者发生肠系膜血栓的风险增高。临床证据证实血管生成是CD炎症的关键,血管生成阻断是治疗实验室结肠炎的一种新方法,对于CD手术的治疗也有一定的启发和指导[ 12 ]。

  4.肠系膜神经在CD中的作用:已有研究表明,CD发病与肠神经系统有关[ 13 ]。然而,肠系膜神经在CD的发病机制和预后中的作用尚不清楚。胃肠道可对脑功能产生一定的影响,反之亦然,肠-脑轴功能的异常与肠道炎症障碍有关。肠系膜神经作为脑-肠轴的重要组成部分,为中枢神经系统和胃肠道之间提供生理联系。肠系膜神经包括迷走神经和交感神经,迷走神经调节胃肠道痛觉和炎症反应,交感神经支配肠道各层和肠相关淋巴组织,在肠道炎症中发挥及其重要的作用[ 14 ]。在三硝基苯磺酸诱导结肠炎和乙酸诱导结肠炎小鼠模型中,肠系膜下神经节存在高度活跃的内脏运动神经元[ 15 ]。动物实验也证实肠系膜神经切断增加小鼠结肠炎的易感性[ 16 ]。同时,交感神经在抑制固有免疫细胞对抗微生物中发挥了关键作用,可能是通过肾上腺素能β2受体,不仅抑制TNF-α的分泌,而且还驱动固有细胞快速分泌IL-10[ 17 ]。此外,在IBD患者中,焦虑和抑郁能够最终靠脑-肠轴的双向性与肠道炎症相互作用,对CD患者积极实施心理干预,可缓解病情。

  肠系膜脂肪组织、淋巴组织、血管、神经在CD的发病和进展中发挥着至关重要的作用。肠系膜中脂肪因子、淋巴内皮、血管和神经肽之间的相互作用导致脂肪组织重塑,以及细菌移位后肠系膜脂肪细胞、前脂肪细胞的增殖,导致肠系膜增生肥厚。肠系膜不能维持其正常形态及功能,基因表达改变,促炎基因上调,表现为促炎作用。但CD中肠系膜脂肪组织到底是CD的原因还是结果,目前仍不清楚。

  1.药物医治对于CD肠系膜的影响:CD药物治疗主要是通过抑制肠道过度活跃的免疫系统发挥作用,治疗目标为诱导和维持缓解,从而预防并发症,改善患者生活品质。CD药物医治最重要的包含水杨酸类制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等。

  近年来生物制剂在CD的治疗中取得一定的疗效。抗TNF-α单克隆抗体(以下简称单抗)是最常用的生物制剂,TNF-α可聚集中性粒细胞、淋巴细胞和单核巨噬细胞,促进细胞活化和释放其他炎性因子,从而扩大炎症反应并促进细胞死亡和组织纤维增生。英夫利西单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗均属于抗TNF-α生物制剂。

  此外,还有一些药物可用于CD的肠系膜病变。metrnl在CD肠系膜脂肪组织中表达增高,metrnl通过激活STAT5/PPAR-γ信号通路,促进脂肪细胞功能和分化,进而减轻小鼠肠系膜病变,改善CD的肠道炎症[ 18 ]。Pygo2的升高可能与CD肠系膜脂肪细胞低分化和炎症特征有关,抑制Pygo2可通过Axin2/GSK3β通路改善肠系膜病变,进而达到治疗目的[ 19 ]。apelin脂肪因子在CD肠系膜脂肪组织中高表达,apelin脂肪因子和淋巴管之间的相互作用可能改善肠道炎症,使用apelin脂肪因子也许可以治疗CD肠系膜病变,改善肠道炎症[ 20 ]。

  在CD药物医治中,没有相应的研究表明,传统药物治疗和生物制剂对于CD肠系膜改变会有良好的治疗效果[ 21 ]。在CD肠系膜研究中,相关物质能够改善肠系膜炎性病变,达到相应的治疗目的,以肠系膜为靶向的药物治疗或许能成为CD治疗的另一方向。

  2.手术治疗对于CD肠系膜的影响:手术治疗旨在解决疾病相关并发症,维持胃肠道生理功能,提高患者生活品质。约80% CD患者一生中需要手术治疗,大部分患者术后会出现内镜或临床复发,最终约50%手术患者在术后10年内因复发需要再次行手术治疗[ 22 , 23 ]。CD患者术后复发好发于吻合口及其周围,术后约一半的患者出现吻合口溃疡,吻合口溃疡增加疾病的复发风险。近年来随着时下人们对肠系膜在CD中作用的研究,肠系膜的外科处理也引起外科医生慢慢的变多的重视。

  CD手术中关于肠系膜的处理有两种方式,包括(1)保留肠系膜:肠系膜在离肠管3 cm内切除,大部分肠系膜保留下来;(2)切除肠系膜:在切除肠管的同时,将肠系膜从对应肠管的动静脉根部分开1 cm,避免损伤血管;肠系膜近端切缘位于肠系膜移行带(肠系膜移行带是指正常肠管与病变肠管交界区)的近端,肠系膜远端切缘位于病变部位的远端区域,即肉眼可见的正常肠管和相应正常肠系膜所在的区域[ 24 , 25 ]。除了肠系膜切除程度有差异,上述两种方式的小肠切缘的选择也存在一定的差异。肠系膜保留组的肠管近、远切缘位于相应回肠、结肠肉眼可见的正常肠管区域,不需要仔细考虑肠系膜的影响。肠系膜切除组的肠管切缘近端应位于肠系膜移行带的上方,远切缘位于肉眼可见的正常肠管和相应正常肠系膜所在的区域。但是传统CD手术治疗并未形成标准的肠系膜切除术,手术往往倾向于保留肠系膜,原因包括(1)早期肠系膜的解剖的描述不清,其无法安全清楚地分离出病变的部位;(2)肠系膜切除在CD中具有较大的风险,增厚粘连的肠系膜难以分离,手术易产生出血及不必要的神经损害,术后吻合口瘘、肠瘘、吻合口出血、腹腔脓肿等并发症风险也相应增高。随着对肠系膜解剖的认识以及手术技术的进步,CD手术中肠系膜的切除变得安全方便而且不可能会引起特定的并发症。

  近年来,有关肠系膜切除范围的研究慢慢的变多,Coffey等[ 24 ]在其队列对照研究中将CD手术患者分成A、B两组,A组(n = 30)是传统肠切除术组,B组(n = 34)是在传统肠切除基础上包含广泛肠系膜切除术组。A组和B组的累积再手术率分别为40%和2.9%(P = 0.003),92%术后复发发生在2年内。相比之下,CD肠切除包含广泛肠系膜切除可大大降低术后复发,提示肠系膜切除可以大大降低CD术后复发。

  此外,Kono等[ 26 ]采用的一项肠系膜对侧缘的肠管的端端吻合技术,即Kono-S吻合术,应用于CD肠切除术后的肠管重建。该术式中,首先切除病变肠管及相应肠系膜,关闭远近端肠管断端并进行对拢缝合,形成肠管的支撑结构;然后分别于两侧肠管距切缘1 cm处的系膜缘对侧处纵行切开肠管,并以横向方式行肠管远近端侧侧手工吻合,最终形成直径7 ~ 8 cm的吻合口。Kono等[ 26 ]认为CD术后复发好发于肠系膜侧吻合口,切除过多肠系膜易损伤肠管血液供应和神经支配,而吻合口血流减少是CD术后吻合口复发的原因之一。虽然Kono-s吻合术没有切除过多的肠系膜,但是其独特的支撑柱结构阻断了肠系膜与吻合口之间的联系,使得肠系膜炎症难以累及吻合口,从而有实际效果的减少吻合口的术后复发。

  但是肠系膜切除仍有争议,Mineccia等[ 27 ]在一项回顾性研究中发现,在回结肠CD患者中,204例患者切除肠系膜,112例患者保留肠系膜,切除肠系膜组在内镜和超声检查下的复发率分别为44.6%和40.4%,保留肠系膜组分别为46.7%和41.2%,差异均无统计学意义(P均>

  0.5),肠系膜切除并不能降低CD术后复发率。与Coffey的研究结果不同,Mineccia认为肠系膜扩大切除并不能降低CD的术后复发,两者研究结果不一致的原因包括(1)Coffey的研究患者数量太少,没有办法进行多变量的分析;(2)Coffey的研究中患者异质性太大(试验组和对照组在药物医治、切缘阳性率、淋巴结切除率以及患者吸烟率的方面差异较大);(3)关于CD术后复发的诊断尚缺乏统一的标准共识,一种原因是因为观察的差异,另一方面是因为CD复发可能涉及到整个肠管和肠系膜的改变,仅靠内镜观察局部病变会存在一定的缺陷。

  肠系膜切除对CD术后复发的影响仍不明确,要进一步的研究来建立更高水平的证据,目前正在进行多个随机对照试验(NCT02542904、NCT03769922、NCT03172143)来评估肠系膜切除术对CD术后复发的影响,以期建立标准的肠系膜切除范围。

  综上所述,肠系膜在CD的发病和进展中发挥着至关重要的作用。CD肠系膜的形态、功能的异常促进肠道炎症发展。CD治疗中针对肠系膜的药物治疗及手术治疗是不是能够改善患者预后、降低术后复发风险,目前尚无统一定论,仍要进一步的研究来证实。此外,肠系膜切除需要综合考量,并非所有的患者都适合肠系膜切除,当肠系膜切除风险过大时,盲目扩大肠系膜切除范围会增加血管、神经损伤的风险,肠系膜切除可能会引起肠管切除过多而增加术后营养不良、短肠综合征的风险,要根据患者真实的情况确定,当然,由于CD外科治疗中关于肠系膜扩大切除尚无统一定论,肠系膜切除的相关适应证及禁忌证仍要一直地研究以进一步明确。

  虽然肠系膜手术治疗在CD术后复发中的具体机制仍不明确,但是肠系膜手术治疗的相关研究为CD患者提供了更多的机遇和可能。未来,在药物医治或常规手术治疗效果不佳的情况下,如果能通过肠系膜作为CD治疗的靶点,也许会给CD患者带来更好的治疗选择。